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TRATAMENTO ATUAL DA ANGINA INSTÁVEL DE ALTO RISCO E INFARTO AGUDO DO MIOCÁRDIO NÃO-Q

Unidade Clínica de Coronariopatias Crônicas — Instituto do Coração (InCor) — HC-FMUSP
Endereço para correspondência:
Av. Dr. Enéas Carvalho de Aguiar, 44 — CEP-04605-004 — São Paulo — SP

INTRODUÇÃO

 

Por muitos anos, houve dúvidas sobre qual a melhor estratégia para orientar o tratamento das síndromes isquêmicas miocárdicas instáveis. Algumas poucas séries de casos demonstravam diferentes evoluções dos pacientes, fosse quanto à mortalidade ou quanto à ocorrência de infarto ou reinfarto, ou, mesmo, quando se considerava um novo evento isquêmico com internação hospitalar. Como, nesses estudos, a definição de angina instável sempre deixou a possibilidade de se incluir pacientes com prognósticos muito diferentes, tornava-se impossível comparar uma série com outra. Com o maior conhecimento fisiopatológico das síndromes isquêmicas agudas, os estudos mais recentes procuraram definir angina instável de forma mais objetiva e classificar os pacientes em riscos baixo, intermediário e alto. Mesmo assim, a população de pacientes com angina instável não é homogênea; portanto, em pacientes com apresentação clínica similar, estão envolvidas quantidades muito diferentes de áreas miocárdicas em risco. Outro aspecto foi a unificação, para fins de classificação, de pacientes com diagnóstico de infarto sem evolução com onda Q e de portadores de angina instável. Mesmo nesses casos, a definição permite classificar como similares pacientes com chances muito diferentes de evolução. Com essa atitude, passou-se, pelo menos, a utilizar a mesma linguagem entre todos os investigadores dessa área. Além disso, as estratégias de tratamento sempre foram pensadas em termos de realizar a avaliação da anatomia coronariana com a cinecoronariografia precocemente ou tardiamente, ou mesmo não a realizando. Todavia, a definição de precocemente dependia dos grupos que a realizavam, variando de 24 horas até dias após o início dos sintomas ou da internação hospitalar, tornando difícil comparar as intenções de tratamento entre um e outro estudo, o que é válido até os dias de hoje.

 

ESTRATÉGIA INVASIVA PRECOCE "VERSUS" CONSERVADORA

 

O TIMI IIIB(1) foi o primeiro estudo randomizado desenhado para comparar uma estratégia invasiva precoce com a manutenção do tratamento clínico. Após a comparação, os pacientes foram estratificados com métodos não-invasivos para indicar cinecoronariografia naqueles considerados com isquemia presente. Esse estudo utilizou um trombolítico para tratar os pacientes, que não apresentou benefícios, comparativamente ao placebo. Também não foram observadas vantagens de uma estratégia sobre a outra no que se refere a mortes ou reinfarto ou necessidade de intervenção emergencial. Entretanto, foi observada menor taxa de reinternação e menor tempo de internação inicial com a estratégia invasiva (realização de cinecoronariografia em até 24 horas da internação) (Tab. 1).

 


 

 

 

Em seguida, foi realizado um estudo com pacientes com infarto não-Q, o VANQWISH(2). A partir de seus resultados, colocou-se em grande discussão a conduta invasiva precoce, pois foram demonstradas maior complicação e maior mortalidade com o tratamento dito agressivo (Tab. 2). Na avaliação dos resultados aos 24 meses, objetivo maior da investigação, não foram encontradas diferenças que persistissem.

 


 

Avaliando-se com cuidado os resultados desse estudo, pode-se verificar uma taxa de mortes de 12% no tratamento por revascularização cirúrgica, considerado absolutamente proibitivo e razão maior dos resultados de mortes em até um ano de seguimento; em contrapartida, o tratamento com cateter não apresentou mortes. Por outro lado, os pacientes alocados no grupo da estratégia invasiva, em sua maioria, não foram revascularizados, e boa parte daqueles no grupo não-invasivo foi submetida a revascularização. A melhor conclusão para esse estudo parece ser a de que não se deve optar por essa conduta caso se esteja em instituição com taxa de mortalidade cirúrgica acima de 5% na fase aguda de infarto não-Q.

Logo em seguida, estava terminado o estudo FRISC-II(3). Nesse estudo, além da comparação das estratégias terapêuticas invasiva e não-invasiva, foi analisado o tratamento prolongado com dalteparina administrada subcutaneamente em duas doses diárias, ajustadas por peso e sexo do paciente, em comparação com placebo. Cabe ressaltar que, pelo menos nos primeiros cinco dias, todos os pacientes receberam dalteparina. Nesse estudo, a revascularização aconteceu de 4 a 8 dias após a cinecoronariografia no grupo invasivo. Os pacientes do grupo não-invasivo foram submetidos a avaliação com métodos nucleares; quando era identificada isquemia, os pacientes também eram submetidos a cinecoronariografia. Observou-se evidente benefício da estratégia invasiva precoce, com redução de eventos, como pode ser observado na Figura 1.

 

Figura 1. Resultados dos eventos do estudo FRISC-II, em porcentual, em seis meses de seguimento de 2.467 pacientes. IM = infarto agudo do miocárdio


 

 

 

De forma resumida, a chamada estratégia invasiva precoce implica abordar os pacientes de risco alto com o método intravascular, rotineiramente, e tão logo quanto possível. Essa estratégia objetiva complementar a estratificação prognóstica e identificar a mais apropriada forma de tratamento (clínico, revascularização percutânea ou revascularização cirúrgica), a partir da anatomia coronariana observada angiograficamente. Com essa atitude, possibilita-se tanto a revascularização miocárdica, assim que se queira; no caso do tratamento por intervenção coronariana percutânea, isso geralmente é feito no mesmo tempo da cinecoronariografia, como a revascularização cirúrgica, assim que possível, com base em resultados anatômicos da coronariografia. As vantagens da estratégia invasiva são: 1) cerca de 10% a 20% dos pacientes sem lesões ou com obstruções coronarianas sem importância hemodinâmica (< 50%) podem receber alta hospitalar rapidamente e com excelente prognóstico na evolução; 2) 5% a 10% dos pacientes com lesão de tronco da coronária esquerda significante e 40% a 50% dos pacientes com envolvimento multiarterial (com ou sem disfunção ventricular) usualmente podem se beneficiar da revascularização miocárdica.

Pela estratégia não-invasiva, os pacientes são estabilizados por tratamento clínico e submetidos precocemente aos exames funcionais não-intravasculares. Os pacientes só são encaminhados para cinecoronariografia quando há indícios clínicos de isquemia recorrente ou resultados anormais dos testes não-invasivos.

Embora com as vantagens apresentadas e apesar de vários trabalhos randomizados e observacionais(1-5), de Feres(6) e, ainda, de Yusuf(7), terem abordado a questão, mesmo assim é difícil o consenso para se considerar a estratégia invasiva como a que deve ser sempre empregada; porém, nos serviços que possuem sala de hemodinâmica, essa estratégia é a preferida. O maior motivo é a dificuldade de comparar os vários estudos randomizados, pois estes tiveram critérios de inclusão e exclusão diferentes, e o tratamento clínico medicamentoso também foi diferente entre eles. Utilizou-se desde heparina não-fracionada a tipos diferentes de heparina de baixo peso molecular, os quais, parece, têm efeitos diferentes em se tratando de síndromes isquêmicas miocárdicas instáveis(3, 8-14). Por outro lado, o tratamento com cateteres também utilizou tipos diferentes de balão, além de um porcentual diferente de pacientes ter recebido stents intracoronarianos, quando estes foram utilizados.

Com o tempo, novos tratamentos foram sendo agregados ao tratamento dito convencional, modificando a evolução das síndromes isquêmicas miocárdicas instáveis. É o caso dos antagonistas da glicoproteína IIb/IIIa plaquetária, que reduzem, em média, em até 50% os eventos somados (morte + infarto + reintervenção + novo evento isquêmico com internação), conforme pode ser constatado em vários estudos utilizando diferentes medicamentos(15-23). Quanto a esse aspecto, a maioria dos estudos utilizou esse tipo de medicamento associado à intervenção percutânea coronariana. Mesmo assim, ainda persistem dúvidas quanto ao uso dos antiglicoproteína IIb/IIIa peptídicos ou não-peptídicos, como integrilina-eptifibatide e tirofiban, no tratamento eminentemente clínico desses pacientes. Existe comprovação da eficácia clínica para redução de mortes e infarto pelo menos no primeiro mês após o uso desses medicamentos, em que pese o tratamento com angioplastia na maioria dos pacientes dessas séries. O mesmo não se pode dizer do abciximab, que é o anticorpo contra o receptor de glicoproteína IIb/IIIa, conforme demonstrado no GUSTO-IV(24). Nesse estudo, o uso clínico dessa droga mostrou-se ineficaz e até mesmo deletéria, com aumento do número de mortes.

 

Figura 2. Curva de desfecho primário do estudo TACTICS-TIMI 18 em 2.220 pacientes, sendo 1.114 no grupo invasivo e 1.106 no grupo conservador. SIMI = síndromes isquêmicas miocárdicas instáveis


 

Diante de todas essas informações, passamos a ter uma nova realidade extremamente confusa. O que é, de fato, melhor para tratar as síndromes isquêmicas miocárdicas instáveis? Invadir precocemente ou aguardar alguns dias com o tratamento clínico naqueles com sinais evidentes de estabilização? Para agregar mais informação a essa confusão, foi publicado, recentemente, o estudo TACTICS-TIMI 18(25). Nesse estudo, partiu-se da premissa de utilizar todo o arsenal terapêutico disponível para o tratamento de pacientes com angina instável de alto risco e infarto agudo do miocárdio não-Q (aspirina + heparina não-fracionada + betabloqueador + antagonista de cálcio), quando necessário, e ainda o uso do tirofiban por 48 a até 105 horas para todos os pacientes. Esses pacientes foram, então, randomizados para o tratamento invasivo precoce (cinecoronariografia de 4 a até 48 horas) ou estratificados com métodos para identificar isquemia. Quando detectada, a isquemia determinou, também, a realização de cinecoronariografia, com decisões similares à tática invasiva. Nesse estudo, verificou-se um benefício evidente da estratégia invasiva em relação à conservadora. É importante ressaltar, porém, que a estratégia conservadora utilizada neste estudo foi totalmente diferente da empregada em estudos pregressos, pois foram utilizados todos os medicamentos indicados para tratar as síndromes isquêmicas miocárdicas instáveis que se conhece até hoje, em doses adequadas e ajustadas ao longo do tempo, que trazem benefícios nessa situação clínica. Mesmo assim, a realização de cinecoronariografia precocemente e a intervenção a partir do achado anatômico coronariano propiciou redução de 22% (p = 0,025) dos eventos totais (Fig. 2), e de 26% (p = 0,049) na somatória dos eventos morte + infarto agudo.

Se não bastassem essas confusões, com tratamentos medicamentosos diferentes comparados entre si e com estratégias diferentes comparadas entre si para a abordagem dos pacientes, foi apresentado, em março de 2001, no congresso do American College of Cardiology, o estudo CURE, cujos resultados estão disponíveis, de forma resumida, para consulta(26). Nesse estudo, foi avaliado o tratamento clínico das síndromes isquêmicas miocárdicas instáveis de alto risco com o tratamento habitual, incluindo aspirina, acrescido de clopidogrel ou placebo, de forma prospectiva e com randomização dos pacientes para cada grupo. O resultado demonstrou benefício do clopidogrel em relação ao placebo duas horas após a administração da droga por ocasião da chegada do paciente à emergência quanto ao desfecho primário composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral (33% de redução de risco relativo; p = 0,002). Esse benefício manteve-se ao longo dos meses (11,47% "versus" 9,28%, respectivamente; RR = 0,8; intervalo de confiança, 0,72-0,89; p = 0,00005); porém, foi observado aumento significante de sangramentos com o clopidogrel, embora de intensidade aceitável do ponto de vista do uso de antiagregantes plaquetários.

Diante de todos esses resultados, a tendência atual é a de considerar, fortemente, a indicação de cinecoronariografia o mais precocemente possível para os pacientes de alto risco, de preferência não mais que 72 horas após a internação, e independentemente do tratamento medicamentoso adotado. Deve-se, certamente, considerar as situações nas quais as vantagens dessa estratégia possam ser anuladas por doenças associadas graves, que impõem limitação ao tempo da vida do paciente, e por pessoas com mais de 80 anos, que apresentam idade funcional compatível com esta ou maior, e grande risco de complicações, especialmente hemorrágicas e alérgicas, com a cinecoronariografia.

 

DIRETRIZES DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA PARA O TRATAMENTO DAS SÍNDROMES ISQUÊMICAS MIOCÁRDICAS INSTÁVEIS

 

Com todos esses dados, as Diretrizes da Sociedade Brasileira de Cardiologia para tratamento dessas síndromes isquêmicas miocárdicas instáveis, em fase final de elaboração editorial, aconselha algumas estratégias como preferenciais em relação ao uso de medicamentos e às estratégias para complementação do tratamento. Essas estratégias estão explicadas a seguir, com os respectivos graus de recomendação e níveis de evidência científica que as justificam. Para melhor entendimento, é preciso compreender esses graus de recomendação e os níveis de evidência, apresentados nas Tabelas 3 e 4. Não há dúvida de que a simplificação das condutas tem por objetivo uniformizar as atitudes médicas, enquadrando nelas a maioria dos pacientes a serem tratados. Como está bem colocado, trata-se de recomendações, o que, ao mesmo tempo que permite liberdade de atuação ao médico, estabelece alguns limites, em que o conhecimento não deixa dúvidas quanto à conduta a ser seguida à luz do conhecimento atual. Ao mesmo tempo, não deve e não pode impedir que novas condutas ou novos medicamentos, que venham a ser comprovadamente eficientes e eficazes, possam ser indicados. Todavia, é necessário que a comunidade médica dê o devido prazo para que os conhecimentos dos novos estudos possam ser replicados, já que vêm sendo apresentados e publicados com incrível rapidez. Esse é o motivo pelo qual as recomendações das diretrizes acabam por perder, às vezes rapidamente e em questão de poucos anos, sua validade como um todo ou pelo menos em parte. E são esses os motivos que tornam difícil sua atualização constante, pelo menos quanto a sua expressão literária, ou seja, em textos oficiais. Para simplificação do entendimento, são aconselhados os algoritmos 1, 2 e 3 (Fig. 3).

 

Figura 3. Algoritmos (1, 2 e 3) para o tratamento da síndrome isquêmica aguda de alto risco. I-GPIIb/IIIa = inibidores da glicoproteína plaquetária; IV = intravenoso; HNF = heparina não-fracionada; HBPM = heparina de baixo peso molecular; IPC = intervenção percutânea coronariana.


 

Com base nesses critérios, e considerando já terem sido discutidos em outros capítulos o racional para o uso e as evidências que as justificam, estão apresentadas, a seguir, as recomendações para o tratamento das síndromes isquêmicas miocárdicas instáveis em pacientes classificados como de alto risco.

1) Oxigênio

Grau de recomendação: A

Nível de evidência: 3

Habitualmente, é mantido por até quatro horas após o desaparecimento da dor. Nas situações em que houver hipoxemia persistente comprovada, esta será mantida conforme a necessidade clínica. A administração de oxigênio por tempo prolongado pode causar vasoconstrição sistêmica e ser prejudicial, quando desnecessária.

2) Analgesia e sedação

— Sulfato de morfina

Grau de recomendação: A

Nível de evidência: 3

— Benzodiazepínicos

Grau de recomendação: B1

Nível de evidência: 3

O sulfato de morfina é considerado analgésico de eleição. É administrado por via endovenosa, na dose de 1 mg a 5 mg, quando a dor não for aliviada com o uso de nitrato sublingual ou nos casos de recorrência da dor apesar da adequada terapêutica antiisquêmica. Se necessário, essas doses podem ser repetidas em intervalos de 5 a 30 minutos, monitorando-se a pressão arterial. Os diazepínicos não são fundamentais para a sedação.

 


 

3) Aspirina

Grau de recomendação: A

Nível de evidência: 1

4) Ticlopidina e clopidogrel, quando há contra-indicação à aspirina

— Clopidogrel

Grau de recomendação: A

Nível de evidência: 2

— Ticlopidina

Grau de recomendação: A

Nível de evidência: 2

5) Nitratos

Grau de recomendação: A

Nível de evidência: 3

O tratamento é iniciado na sala de emergência por via sublingual (nitroglicerina, mononitrato de isossorbida ou dinitrato de isossorbida); na falta de alívio, usar a forma intravenosa (nitroglicerina ou mononitrato de isossorbida). Os nitratos estão contra-indicados na presença de hipotensão arterial (pressão arterial sistólica < 90 mmHg) ou uso de sildenafil nas últimas 24 horas.

6) Betabloqueadores

Grau de recomendação: A

Nível de evidência: 2

Na ausência de contra-indicações, a terapêutica betabloqueadora deve ser iniciada imediatamente, de preferência por via intravenosa seguida pela via oral. Durante a administração intravenosa, deverão ser monitorizados a freqüência cardíaca, a pressão arterial, o eletrocardiograma e a ausculta pulmonar. São consideradas contra-indicações presença de distúrbio importante da condução atrioventricular, antecedentes de asma brônquica ou insuficiência ventricular esquerda aguda.

7) Antagonistas dos canais de cálcio

— Não diidropiridínicos de ação prolongada, como substitutos de betabloqueadores

Grau de recomendação: B2

Nível de evidência: 2

— Diidropiridínicos de início de ação rápida, sem uso de betabloqueadores em dose adequada

Grau de recomendação: C

Nível de evidência: 1

Não é recomendado o emprego rotineiro de antagonistas dos canais de cálcio, sendo contra-indicado, em particular, o uso isolado da nifedipina. O diltiazem é o mais utilizado e a nifedipina não deve ser empregada. Os demais têm seu uso reservado para situações especiais. Em pacientes com comprometimento importante da função ventricular esquerda ou com alterações da condução atrioventricular, os antagonistas dos canais de cálcio devem ser evitados, mesmo quando usados isoladamente. Em portadores de disfunção ventricular esquerda, deve ser evitada sua associação a um agente betabloqueador por sua ação comum e sinérgica na redução da contratilidade miocárdica.

8) Heparinas

— Heparina não-fracionada, associada ou não a antagonistas da glicoproteína IIb/IIIa plaquetária

Grau de recomendação: A

Nível de evidência: 1

— Heparina de baixo peso molecular

Grau de recomendação: A

Nível de evidência: 2

9) Antagonistas dos receptores de glicoproteína IIb/IIIa

— Tirofiban e eptifibatide

Grau de recomendação: A

Nível de evidência: 1

— Abciximab apenas como pré-tratamento de intervenção percutânea, nos casos em que estiver planejada, durante as 12 a 24 horas prévias

Grau de recomendação: A

Nível de evidência: 1

10) Estudo hemodinâmico e cineangiocardiográfico de contraste radiológico

Grau de recomendação: A

Nível de evidência: 2

Esta recomendação é mais sólida quando ocorre instabilidade hemodinâmica e/ou elétrica, refratariedade ao tratamento medicamentoso otimizado, e recorrência espontânea ou provocada (testes não-invasivos de estresse) de isquemia miocárdica, subjetiva ou objetivamente detectada. Quanto ao momento da indicação, não há um consenso, podendo ser realizada desde 24 horas após a internação até antes da alta hospitalar.

Não se deve indicar a angiografia coronariana de rotina em pacientes com intensa ou extensa co-morbidade, com reduzida expectativa de vida (insuficiências respiratória, renal e hepática, câncer de prognóstico fechado) e em pacientes que, a princípio, recusem perspectivas de tratamento por revascularização miocárdica

REFERÊNCIAS

 

1. Effects of tissue plasminogen activator and a comparison of early invasive and conservative strategies in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction: results of the TIMI IIIB trial (Thrombolysis in Myocardial Ischemia). Circulation 1994;89:1545-56.

2. Boden WE, ORourke RA, Crawford MH, et al. Outcomes in patients with acute non-Q-wave myocardial infarction randomly assigned to an invasive as compared with a conservative management strategy. Veterans Affairs Non-Q-Wave Infarction Strategies in Hospital (VANQWISH) Trial Investigators. N Engl J Med 1998;338:1785-92.

3. Fragmin and Fast Revascularization during InStability in Coronary Artery Disease (FRISCII) Investigators. Invasive compared with non-invasive treatment in unstable coronary-artery disease: FRISC II prospective randomized multicenter study. Lancet 1999; 354:708-15.

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6. Feres F, Marin-Neto JA. Angiografia de contraste: ainda o método padrão para estratificação de risco em pacientes com síndrome isquêmica miocárdica instável em nosso meio? In: Nicolau JC, Marin-Neto JA, eds. Síndromes isquêmicas miocárdicas instáveis (SIMI). São Paulo: Editora Atheneu; 2001 (no prelo).

7. Yusuf S, Flather M, Pogue J, Hunt D, Varigos J, Piegas L, et al., for the OASIS (Organization to Assess Strategies for Ischaemic Syndromes) Registry Investigators. Variations between countries in invasive cardiac procedures and outcomes in patients with suspected unstable angina or myocardial infarction without initial ST elevation. Lancet 1998;352(9127):507-14.

8. Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease (FRISC) Study Group. Low-molecular-weight heparin during instability in coronary artery disease (FRISC). Lancet 1996; 347:561-8.

9. FRagmin and Fast Revascularisation during InStability in Coronary artery disease (FRISC II) Investigators. Long-term low-molecular-mass heparin in unstable coronary-artery disease. FRISC II prospective randomised multicentre study. Lancet 1999;354:701-7.

10. Cohen M, Demers C, Gurfinkel EP, Turpie AGG, Fromell GJ, Goodman S, et al. A comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for unstable coronary artery disease. N Engl J Med 1997;337:447-52.

11. Goodman SG, Cohen M, Bigonzi F, et al. Randomized trial of low molecular weight heparin (enoxaparin) versus unfractionated heparin for unstable coronary disease: one-year results of the ESSENCE Study. Efficacy and safety of subcutaneous enoxaparin in non-Q wave coronary events. J Am Coll Cardiol 2000;36:693-8.

12. Antman EM, McCabe CH, Gurfinkel EP, Turpie AGG, Bernink PJLM, Salein D, et al. Enoxaparin prevents death and cardiac ischemic events in unstable angina/non-Q-wave myocardial infarction. Results of the thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) IIB Trial. Circulation 1999;100:1593-601.

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21. A comparison of aspirin plus tirofiban with aspirin plus heparin for unstable angina. The Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management (PRISM) Study Investigators. N Engl J Med 1998;338:1498-505.

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LUIZ ANTONIO MACHADO CÉSAR