Divisão de
Clínica Neurológica — HC-FMUSP — São Paulo — SP Serviço de Neurologia —
Hospital São Rafael — Salvador — BA
Endereço para correspondência:
Av. Dr. Enéas Carvalho de Aguiar, 255 — 5o andar — CEP 05403-000 — São Paulo —
SP
INTRODUÇÃO
O acidente vascular cerebral é a terceira maior causa de morte nos Estados Unidos e a principal causa de seqüela neurológica nos adultos. Segundo estatísticas recentes, a cada ano, aproximadamente 750.000 americanos apresentam um novo acidente vascular cerebral ou recorrência.(1) No Brasil, apesar dos poucos estudos estatísticos disponíveis, existem relatos sugerindo que as doenças cerebrovasculares estejam também entre as maiores causas de mortalidade.(2)
Recentes avanços no tratamento dos pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico agudo provocaram mudanças radicais na conduta adotada durante essa fase. A visão do atendimento ao paciente com acidente vascular cerebral isquêmico agudo como uma emergência médica, semelhante ao atendimento do infarto agudo do miocárdio, está estabelecida, assim como a indicação do tratamento em centros especializados com unidades de terapia intensiva, ou mesmo em unidades específicas para o tratamento do acidente vascular cerebral.(3)
IDENTIFICAÇÃO DOS SUBTIPOS DE ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL ISQUÊMICO
A equipe que irá atender o paciente deve conhecer as possíveis e diferentes causas de acidente vascular cerebral isquêmico para definir o tratamento adequado.
Na doença aterosclerótica, associada com importantes fatores de risco como hipertensão arterial, diabete e tabagismo, geralmente há comprometimento de artérias maiores, como a artéria carótida. Nesses pacientes, é possível identificar diferentes mecanismos, como embolia arterial ou oclusão arterial com subseqüente hipoperfusão do território distal limítrofe. A embolia arterial está relacionada com presença de placas de ateroma nas artérias proximais. Na história clínica desses pacientes, geralmente encontramos quadros isquêmicos encefálicos prévios (ataque isquêmico transitório ou acidente vascular cerebral isquêmico) no mesmo território arterial do acidente vascular cerebral isquêmico atual. Ainda com relação à doença aterosclerótica, algumas vezes é possível encontrar ateromas, ocasionando obstrução de artérias perfurantes, ou estenoses das artérias intracranianas, como a artéria cerebral média (segmento M1) e segmento médio da artéria basilar. Mais recentemente, foi possível detectar, também, a ateromatose do arco aórtico entre os fatores de risco para o acidente vascular cerebral isquêmico.
Os pacientes com infarto lacunar apresentam mais freqüentemente a hipertensão arterial entre os fatores de risco vascular. As síndromes lacunares típicas, nesses pacientes, incluem síndromes motoras ou sensitivas puras, hemiparesia/hemiataxia, e disartria associada a "clumsy-hand", que traduzem a topografia das lesões isquêmicas no território dominante das pequenas artérias perfurantes, mais comumente na região da cápsula interna, tálamo e ponte.
O acidente vascular cerebral isquêmico associado à embolia de origem cardíaca é reconhecido, freqüentemente, em pacientes com quadro clínico de início súbito, comprometendo a circulação anterior, especialmente a artéria cerebral média, ou a circulação posterior. Nesses pacientes, é possível identificar cardiopatias, como, por exemplo, anormalidades valvares, infarto recente do miocárdio, arritmias e doença de Chagas. A identificação de fibrilação atrial em paciente com acidente vascular cerebral isquêmico sugestivo de embolia tem implicações terapêuticas imediatas. Com o desenvolvimento da ecocardiografia, foi possível identificar outros fatores de risco relacionados com embolia cardíaca em pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico, anteriormente classificado como criptogênico, como, por exemplo, forame oval patente, associado ou não a aneurisma de septo atrial, com embolia paradoxal.
Outras etiologias menos freqüentes também podem ser identificadas, dependendo, principalmente, da faixa etária do paciente e da ausência dos fatores de risco descritos anteriormente. É o caso da dissecção arterial ou da presença de acidente vascular cerebral isquêmico em pacientes com anemia falciforme, sífilis ou vasculite. A avaliação hematológica também deve ser realizada, especialmente para identificar possíveis fatores trombóticos, como a presença de anticorpos antifosfolípides.
CONDUTA NA FASE AGUDA DO ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL ISQUÊMICO
As medidas clínicas adotadas inicialmente, bem como o tratamento específico precoce dos pacientes com acidente vascular cerebral isquê-mico, influenciam diretamente o prognóstico desses pacientes. As equipes de emergência devem estar cientes de que o tempo entre o início dos sintomas e a avaliação médica inicial pode interferir na conduta terapêutica adotada posteriormente pelo neurologista nos pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico agudo. O uso de protocolo previamente discutido pode facilitar a integração da equipe de emergência e reduzir o tempo para o diagnóstico e tratamento do acidente vascular cerebral isquêmico.
Identificação do paciente com acidente vascular cerebral isquêmico
As medidas iniciais para o atendimento ao paciente com acidente vascular cerebral são:
— identificação precoce dos sinais e sintomas de acidente vascular cerebral;
— transporte rápido do paciente para o hospital;
— rápida triagem e avaliação hospitalar.
O reconhecimento dos sinais e sintomas do acidente vascular cerebral é feito, inicialmente, pelo próprio paciente ou por algum membro de sua família, que deve notificar rapidamente o serviço de emergência para evitar atrasos no início do tratamento.(4) Em alguns centros médicos, existe a possibilidade de avaliação pré-hospitalar e transporte rápido desses pacientes, além da utilização de medidas objetivas de suporte clínico e notificação prévia ao hospital de referência sobre o estado clínico do paciente.(5) Dessa forma, a equipe do serviço de emergência estará preparada para realizar o procedimento adequado, especialmente nos casos em que o paciente puder se beneficiar de algum tratamento hospitalar específico, como o uso de trombolítico. Em resumo, a viabilidade do tratamento eficaz dos pacientes com acidente vascular cerebral depende diretamente do conhecimento de seus sinais e sintomas pela população, da agilidade dos serviços de emergência, incluindo os serviços de atendimento pré-hospitalar, e das equipes clínicas, que deverão estar conscientizadas quanto à necessidade da rápida identificação e tratamento desses pacientes.(6)
O diagnóstico de acidente vascular cerebral deve ser considerado sempre que um paciente apresentar início súbito de déficit neurológico focal ou alteração do nível de consciência. O erro na interpretação dos sinais e sintomas do paciente com acidente vascular cerebral isquêmico pode impedir o diagnóstico e levar, conseqüentemente, a tratamento inadequado. Os sinais e sintomas de acidente vascular cerebral isquêmico dependem do território vascular envolvido. O acidente vascular cerebral isquêmico que envolve o território carotídeo pode se manifestar com isquemia retiniana (com sintomas visuais) e encefálica (com síndromes neurológicas que associam déficit de funções corticais, como afasia, e déficit motor e/ou sensitivo). Já o acidente vascular cerebral isquêmico do sistema vertebrobasilar pode apresentar sintomas vestibulocerebelares (vertigem, ataxia), anormalidades na movimentação ocular (diplopia) e déficit motor e/ou sensitivo unilateral ou bilateral, além das alterações visuais, como hemianopsia.
Os sinais e sintomas típicos de acidente vascular cerebral isquêmico de circulação anterior e posterior devem ser reconhecidos pelas equipes de emergência. Sinais e sintomas isolados (como, por exemplo, vertigem) ou sem território arterial definido (como, por exemplo, alteração do nível de consciência) devem ser avaliados com cautela.
Diagnóstico diferencial de acidente vascular cerebral
O quadro clínico observado na fase aguda do acidente vascular cerebral pode mimetizar outras condições neurológicas. O rebaixamento do nível de consciência, associado a déficit neurológico focal, pode estar presente em alguns pacientes com hipoglicemia. Na presença de tumor cerebral, o exame neurológico pode, em alguns casos, não esclarecer o diagnóstico, que, muitas vezes, só poderá ser definido após a realização de história clínica detalhada, associada com a informação obtida pelos exames complementares, como tomografia computadorizada de crânio ou ressonância magnética do encéfalo. As crises epilépticas, principalmente quando associadas a fenômeno deficitário, podem oferecer alguma dúvida inicial no diagnóstico. Outras condições, como intoxicação exógena, distúrbios metabólicos, doenças desmielinizantes, síncope, encefalopatia hipertensiva e paralisia de nervo periférico, também podem ser confundidas com acidente vascular cerebral.(5)
O conceito de ataque isquêmico transitório, que se diferencia de acidente vascular cerebral por um critério temporal, no qual o quadro neurológico focal tem duração menor que 24 horas, também deve ser reavaliado. O limite de 24 horas foi selecionado em estudos prospectivos da década de 70;(7) contudo, estudos mais recentes demonstraram que a maioria dos pacientes com ataque isquêmico transitório se recupera em menos de uma hora.(8-10) A duração média do ataque isquêmico transitório da circulação carotídea é de 14 minutos e da circulação vertebrobasilar, de 8 minutos.(8) Além disso, muitos estudos neurorradiológicos demonstraram lesões isquêmicas na tomografia de crânio(11) e na ressonância magnética do encéfalo,(12) em pacientes com quadro clínico compatível com ataque isquêmico transitório (duração < 24 horas). Em vista dos conhecimentos atuais, é necessário reconsiderar o limite de tempo para o diagnóstico de ataque isquêmico transitório, como um quadro reversível, com duração de até uma hora.
Diagnóstico diferencial entre acidente
vascular cerebral isquêmico e acidente vascular cerebral hemorrágico
O diagnóstico diferencial entre acidente vascular cerebral isquêmico e acidente vascular cerebral hemorrágico é outra etapa fundamental para o tratamento na fase aguda, devendo ser confirmado o mais rápido possível pela tomografia computadorizada de crânio. Algumas características demográficas e fatores de risco são mais freqüentes entre os pacientes que apresentam acidente vascular cerebral isquêmico ou acidente vascular cerebral hemorrágico.(13) Os pacientes com acidente vascular cerebral hemorrágico são geralmente mais jovens que os pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico. Apesar de a hipertensão arterial ser um fator de risco importante tanto para o acidente vascular cerebral isquêmico como para o acidente vascular cerebral hemorrágico, a elevação da pressão arterial na fase aguda é maior nos pacientes com acidente vascular cerebral hemorrágico. Fatores de risco associados com aterosclerose, diabete ou doença coronariana são encontrados mais freqüentemente nos pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico. Também a história prévia de ataque isquê-mico transitório, ou mesmo de acidente vascular cerebral, é mais freqüente nos pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico.
A forma de apresentação clínica também pode contribuir para diferenciar acidente vascular cerebral isquêmico do acidente vascular cerebral hemorrágico.(13) A grande freqüência de cefaléia intensa na apresentação inicial e a presença de vômitos, rebaixamento do nível de consciência e coma são mais freqüentes nos pacientes com acidente vascular cerebral hemorrágico. A presença de déficit neurológico ao acordar é mais comum nos pacientes com diagnóstico de acidente vascular cerebral isquêmico.
Suporte clínico na emergência
Mesmo antes de serem realizados exames que definam o diagnóstico desses pacientes, algumas condutas clínicas básicas podem influenciar o prognóstico dos pacientes.
Monitorização respiratória
A administração de oxigênio através de cateter (2 l/min a 4 l/min) é controversa durante a fase aguda do acidente vascular cerebral isquêmico.(3, 14, 15) Em estudo recente, foi demonstrado que essa conduta não deve ser um procedimento de rotina para todos os pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico agudo.(14) A observação clínica inicial da mecânica e do padrão respiratório desses pacientes é de fundamental importância, principalmente nos pacientes com rebaixamento do nível de consciência. O comprometimento respiratório está presente, principalmente, nos pacientes com infartos hemisféricos extensos, infartos do tronco encefálico, ou quando outras condições clínicas estiverem associadas, como crises epilépticas. Caso seja estabelecido um diagnóstico de insuficiência respiratória aguda, com hipoxemia grave ou, ainda, com aumento da PaCO2, deve ser rapidamente realizada a intubação orotraqueal com suporte ventilatório mecânico.(16) Em um estudo em que foram avaliados os cuidados pré-hospitalares dos pacientes com diagnóstico de acidente vascular cerebral, a intubação foi necessária somente em 3 dos 86 pacientes estudados.(5)
Pressão arterial
O equilíbrio entre a pressão de perfusão cerebral e a resistência cerebrovascular para a manutenção de fluxo sanguíneo cerebral adequado é estabelecido por meio da auto-regulação cerebral. Normalmente, alterações da pressão de perfusão cerebral têm pouco efeito sobre o fluxo sanguíneo cerebral. Nos pacientes com hipertensão arterial prévia, são necessários níveis pressóricos arteriais mais elevados para a manutenção da auto-regulação cerebral. Na fase aguda do acidente vascular cerebral isquêmico, pode haver importante comprometimento da auto-regulação cerebral, tornando-se o fluxo sanguíneo cerebral dependente da pressão de perfusão cerebral e extremamente sensível a alterações da pressão arterial.(17)
O aumento da pressão arterial na fase aguda do acidente vascular cerebral isquêmico é geralmente transitório e não necessita tratamento.(18) A redução espontânea da pressão arterial pode ser potencializada, quando o paciente for medicado com anti-hipertensivos de ação rápida, levando à hipotensão arterial com conseqüente redução da pressão de perfusão cerebral e aumento da lesão isquêmica cerebral, especialmente nos pacientes com comprometimento hemodinâmico.
Apesar de ser um tema controverso na literatura,(15, 19, 20) é prudente retardar o início do tratamento da elevação da pressão arterial na fase aguda do acidente vascular cerebral isquêmico, até que haja estabilização do quadro clínico inicial. De acordo com critérios estabelecidos, é recomendável evitar o tratamento da pressão arterial elevada, a não ser em condições clínicas específicas (isquemia miocárdica, insuficiência renal e cardíaca ou dissecção de aorta) ou na presença de níveis pressóricos arteriais extremamente elevados (pressão sistólica maior que 220 mmHg e diastólica maior que 120 mmHg) obtidos por medidas repetidas da pressão arterial. Também é importante identificar os pacientes com ansiedade, com dor e aqueles com hipertensão intracraniana, que merecem tratamento específico.(15, 21) O tratamento anti-hipertensivo deve ser iniciado cuidadosamente, com monitorização dos parâmetros hemodinâmicos, em local adequado. Nos pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico que persistem com níveis pressóricos extremamente elevados (pressão sistólica maior que 220 mmHg e pressão diastólica maior que 120 mmHg), devem ser utilizadas, criteriosamente, medicações parenterais, como, por exemplo, nitroprussiato de sódio, labetalol intravenoso (quando disponível) ou enalapril.(15, 21) Contudo, se o paciente receber trombolítico, o controle dos níveis de pressão arterial deve ser realizado de acordo com protocolo estabelecido pela American Heart Association.(22)
Dificilmente os pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico apresentam hipotensão arterial ou choque na fase aguda do acidente vascular cerebral; mas, nesses casos, outras causas podem estar associadas, como, por exemplo, infarto agudo do miocárdio. Nesses pacientes, o acidente vascular cerebral isquêmico, geralmente, está associado a mecanismo hemodinâmico e apresenta padrão específico de infarto nas zonas limítrofes da circulação cerebral. O controle da pressão arterial e a reposição volêmica são necessários, devendo ser realizados simultaneamente à monitorização cardiovascular do paciente.
Temperatura
A hipertermia pode influenciar o prognóstico dos pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico na fase aguda, aumentando a lesão neuronal na zona de penumbra.(23-25) Antitérmicos, como paracetamol, devem ser administrados assim que a temperatura atingir 37,5oC e as possíveis infecções associadas devem também ser investigadas e tratadas especificamente.(21, 26)
Glicemia
Tanto a elevação como a redução da glicemia podem ser prejudiciais ao paciente com acidente vascular cerebral isquêmico na fase aguda. Em estudos experimentais, foi observado que a hiperglicemia pode produzir alterações cerebrovasculares, que determinam aumento da lesão neuronal durante a fase aguda da isquemia, bem como durante a reperfusão.(27, 28)
A glicemia deve ser mantida dentro dos limites normais e deve ser evitado o uso de solução glicosada na fase aguda do acidente vascular cerebral isquêmico, exceto quando houver hipoglicemia. Em uma emergência, a elevação moderada da glicemia em pacientes com acidente vascular cerebral não precisa ser corrigida. Apesar de não haver estudos sobre o benefício da insulina nos pacientes com hiperglicemia na fase aguda do acidente vascular cerebral isquêmico, como acontece com os pacientes diabéticos com infarto agudo do miocárdio (estudo DIGAMI),(29) a European Stroke Initiative (EUSI), em suas recentes recomendações, sugere correção cautelosa da hiperglicemia > 200 mg/dl.(21)
Avaliação clínica e neurológica no serviço de emergência
Os serviços de emergência devem organizar o atendimento ao paciente com acidente vascular cerebral agudo, acionando sua "equipe de acidente vascular cerebral" ou, ainda, preparando sua "unidade de acidente vascular cerebral", com o objetivo de coordenar os diversos profissionais envolvidos para executar, em tempo hábil, as etapas da avaliação e terapêutica da fase aguda do acidente vascular cerebral.
O horário do início do acidente vascular cerebral, relatado pelos familiares ou por testemunhas, e a história clínica, com especial atenção para a avaliação dos sintomas principais e a evolução do quadro clínico, são fundamentais para a realização do tratamento adequado.
Durante a realização da história clínica, os principais fatores de risco vascular devem ser identificados.(30) O exame clínico deve rever os sinais vitais, em especial a pressão arterial. A avaliação cardíaca pode identificar a presença de arritmias cardíacas (como, por exemplo, fibrilação atrial) ou doença cardíaca concomitante (como, por exemplo, infarto agudo do miocárdio). Se houver febre e sopro cardíaco, deve ser considerado o diagnóstico de endocardite bacteriana. Sopros cervicais podem sugerir doença aterosclerótica carotídea. O exame do fundo de olho pode ser útil para o diagnóstico diferencial, como, por exemplo, a encefalopatia hipertensiva.
A avaliação inicial pelo neurologista deve ser realizada o mais breve possível e deve se concentrar em 4 pontos:
1) Nível de consciência — determinar o nível de consciência no paciente com acidente vascular cerebral é crucial, pelo maior risco de complicações clínicas ou neurológicas observadas nos pacientes com rebaixamento do nível de consciência. Apesar das críticas em relação a sua utilização nos pacientes com acidente vascular cerebral, a escala de Glasgow pode ser útil para a avaliação seqüencial do paciente.
2) Tipo do acidente vascular cerebral (isquêmico ou hemorrágico) — reavaliar os achados clínicos e neurorradiológicos.
3) Localização do acidente vascular cerebral isquêmico e identificação do provável subtipo.
4) Gravidade do déficit neurológico do paciente com acidente vascular cerebral isquêmico.
Utiliza-se a escala de acidente vascular cerebral do National Institute of Health (NIH Stroke Scale) para quantificar o déficit neurológico atual e sua evolução a longo prazo.(31-33) Essa escala é útil para orientar o uso de trombolítico nos pacientes com acidente vascular cerebral isquê-mico.(34) Pacientes com rápida melhora ou déficit neurológico discreto não são candidatos ao uso de trombolítico. Já os pacientes com importante déficit neurológico (NIHSS > 22) têm pior prognóstico, com risco aumentado de complicações hemorrágicas.(35) Riscos e benefícios deverão ser avaliados pelo neurologista a cada caso.
Exames complementares
Os exames complementares permitem direcionar o tratamento e devem ser realizados paralelamente à avaliação clínica. Os exames laboratoriais no serviço de emergência devem incluir hemograma, glicemia e coagulação, além dos eletrólitos e da avaliação da função renal e hepática.(15) A complementação desse estudo laboratorial deverá ser realizada após o tratamento inicial do acidente vascular cerebral isquêmico agudo, devendo ser estendida para os casos sem etiologia definida, para incluir avaliações reumatológica e hematológica específicas.
A radiografia de tórax e o eletrocardiograma devem ser realizados inicialmente.(15) A radiografia de tórax pode afastar cardiomegalia e edema pulmonar, enquanto o eletrocardiograma pode demonstrar infarto agudo do miocárdio ou fibrilação atrial. A investigação cardiológica deve prosseguir de acordo com a suspeita clínica, incluindo o ecocardiograma transtorácico e, eventualmente, ecocardiograma transesofágico contrastado, para melhor avaliação de fonte embólica, como, por exemplo, a presença de trombo intra-atrial, ateroma de arco aórtico e forame oval patente.
Entre os exames neuro-radiológicos, destacamos a tomografia computadorizada de crânio, como sendo o exame essencial e de escolha, para a seleção dos pacientes que irão receber tratamento específico na fase aguda. Deve ser realizada o mais breve possível e analisada por examinador treinado em observar sinais discretos de isquemia.(36) Permite, também, afastar a presença de hemorragia e identificar outras síndromes neurológicas, que podem mimetizar o quadro clínico de acidente vascular cerebral, como tumores e hematoma subdural. Em alguns casos selecionados, o exame do líquido cefalorraquiano é ainda necessário, como na identificação de hemorragia subaracnóide com tomografia de crânio normal ou, ainda, na avaliação de quadros inflamatórios associados. A associação de angiografia e tomografia pode colaborar na identificação do local da oclusão arterial e orientar o tratamento específico.(37)
A ressonância magnética do encéfalo é mais sensível para o diagnóstico de lesão isquêmica do que a tomografia de crânio. Técnicas recentes de ressonância magnética com estudo de difusão permitem detectar lesões isquêmicas na fase aguda. Além disso, é possível obter imagens de perfusão cerebral (ressonância magnética de perfusão) e angiografia (angiorressonância magnética). O uso associado da ressonância magnética com estudo de difusão e perfusão permite selecionar pacientes candidatos a trombólise, bem como avaliar a resposta terapêutica. Contudo, o uso exclusivo desse método para triagem terapêutica ainda não pode ser recomendado por vários motivos, como, por exemplo: a) a sensibilidade para o diagnóstico de hemorragia na fase aguda não está bem estabelecida; b) o tempo gasto para a realização do exame pode comprometer os resultados da trombólise; e c) a possível reversibilidade de lesões isquêmicas detectadas na difusão ainda não está definida.(38)
O Doppler-dúplex das artérias carótidas e vertebrais, associado ao Doppler transcraniano, possibilita o estudo não-invasivo da circulação cerebral, permitindo, por exemplo, identificar e avaliar hemodinamicamente as estenoses arteriais extra e intracranianas. Mais recentemente, com a injeção de solução salina agitada, também foi possível reconhecer os pacientes com embolia paradoxal. As alterações do fluxo sanguíneo na fase aguda do acidente vascular cerebral isquêmico são dinâmicas, e os métodos ultra-sonográficos são úteis também para o acompanhamento da evolução e da resposta ao tratamento à beira do leito.(39)
A integração das informações obtidas pelos métodos neurorradiológicos e ultra-sonográficos permite maior compreensão do mecanismo fisiopatológico do acidente vascular cerebral isquê-mico. Em alguns centros neurológicos de referência, deve ser considerada a possibilidade de estudos angiográficos para protocolos de trombolítico intra-arterial.
TRATAMENTO ESPECÍFICO DO ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL ISQUÊMICO NA FASE AGUDA
O tratamento do acidente vascular cerebral isquêmico na fase aguda tem por objetivo a recuperação neurológica e funcional do paciente, atuando na possível reperfusão e proteção da área isquêmica, com o objetivo de limitar a progressão da oclusão tromboembólica, tratar as possíveis complicações clínicas e neurológicas, e evitar recorrência do acidente vascular cerebral isquêmico.
O tempo é um fator essencial para o tratamento do acidente vascular cerebral isquêmico nessa fase, pois pode limitar os benefícios de certas terapêuticas. Estabelecer o diagnóstico etiológico do acidente vascular cerebral isquêmico na fase aguda é difícil. A definição do mecanismo responsável pelo acidente vascular cerebral isquêmico influi na escolha do melhor tratamento e em seus resultados, embora poucas sejam as características clínicas sugestivas dos subtipos de acidente vascular cerebral isquêmico na fase aguda. Os fatores de risco vasculares, a apresentação dos sinais e sintomas, bem como a evolução do quadro clínico e os achados nos estudos neurorradiológicos iniciais podem colaborar para a diferenciação desses subtipos de acidente vascular cerebral isquêmico. Por vezes, entretanto, não é possível determinar a etiologia durante o tratamento inicial, o que exige, "a priori", uma conduta unificada. Por outro lado, a influência do território vascular afetado também deve ser lembrada: o infarto de território vértebro-basilar pode apresentar janela terapêutica maior, nos casos de apresentação clínica flutuante. Também a extensão da área isquêmica deve ser considerada: pacientes com extensos infartos hemisféricos terão contra-indicação para o uso de trombolíticos.
Trombolítico
Estudos angiográficos confirmaram a presença de oclusão arterial na fase aguda em 80% dos pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico(40) e tornaram possível o emprego de medidas terapêuticas específicas, como o uso de trombolíticos, objetivando a recanalização da artéria, com conseqüente reperfusão cerebral.
Estudos anteriores à era da tomografia relataram alta mortalidade com o uso de trombolíticos.(41) Esse achado se deve, provavelmente, não apenas a critérios de seleção inadequados, com inclusão de pacientes com hemorragia cerebral (pela impossibilidade de confirmação do diagnóstico, na época), bem como a intervalos de tempo extremamente prolongado até o início da terapêutica.
Mais recentemente, estudos experimentais realizados durante a fase aguda da isquemia cerebral observaram que a trombólise e a reperfusão estão associadas com uma recuperação funcional e redução da área do infarto e conseqüente redução da taxa de mortalidade.(42)
Novos estudos, incluindo pequeno número de pacientes, retomaram a terapêutica trombolítica na fase aguda da isquemia cerebral, utilizando a via intra-arterial.(43) Foram observados bons índices de recanalização, o que permitiu não somente a comparação dos resultados entre os trombolíticos disponíveis, mas, também, a administração desses trombolíticos através da via intravenosa. O uso de trombolítico pela via intravenosa permitiu, por sua vez, o estudo de pacientes com acidente vascular cerebral isquê-mico numa fase mais precoce (< 6 horas), diminuindo, assim, a freqüência de hemorragia cerebral.
Dois estudos multicêntricos realizados com t-PA definiram os critérios adotados para o tratamento dos pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico na fase aguda: o ECASS ("European Cooperative Acute Stroke Study")(44) e o NINDS t-PA.(34) Considerando-se esses dois estudos, podemos concluir que, apesar do risco de transformações hemorrágicas, o uso de t-PA foi efetivo, em pacientes criteriosamente selecionados, com menos de três horas de início de acidente vascular cerebral isquêmico. Apesar da janela terapêutica ser variável, não é aconselhável o uso de t-PA intravenoso após três horas de início do acidente vascular cerebral isquêmico, de acordo com os critérios adotados pela Academia Americana de Neurologia.(45) O estudo americano realizou avaliação prévia da dose de t-PA para o tratamento dos pacientes com isquemia cerebral na fase aguda, sugerindo a dose ideal de 0,9 mg/kg, que deve ser administrada em 60 minutos (10% de forma rápida). No estudo ECASS,(44) foi ainda demonstrado que, para serem obtidos benefícios com essa terapêutica, devemos obedecer rigidamente os critérios de seleção, para identificar os pacientes que melhor se beneficiarão do tratamento com t-PA, bem como interpretar corretamente os achados tomográficos. Em relação aos critérios de seleção, devemos conhecer o tempo exato do início do quadro clínico e ter condições estruturais para a monitorização e tratamento desses pacientes, considerando-se especialmente o controle da pressão arterial e de possíveis complicações clínicas. Entre os critérios de exclusão, encontram-se o uso de anticoagulantes, história prévia de acidente vascular cerebral ou trauma cranioencefálico há três meses, acidente vascular cerebral hemorrágico, infarto agudo do miocárdio recente, hemorragia gástrica ou urinária há 21 dias, cirurgia há 14 dias, presença de crise epiléptica no início do quadro neurológico, déficit neurológico discreto, glicemia < 50 mg/dl ou > 400 mg/dl, presença de plaquetopenia (< 100.000/mm³), aumento do tempo de protrombina e níveis de pressão arterial elevados (pressão sistólica > 185 mmHg e pressão diastólica > 110 mmHg). Para a avaliação desses pacientes, é necessário o uso de escalas neurológicas específicas, que permitem a quantificação do déficit neurológico e contribuem para a seleção e acompanhamento desses pacientes pela equipe neurológica. Caso haja rápida melhora espontânea dos sinais e sintomas iniciais do acidente vascular cerebral isquêmico, não deverá ser administrado trombolítico. Após a seleção, o paciente deve ser avaliado clinicamente, durante e após a administração do trombolítico. Qualquer piora do quadro clínico deve alertar a equipe clínica para as prováveis complicações hemorrágicas associadas a esse tratamento, indicando a realização de tomografia computadorizada de crânio na urgência.
Apesar da estreptoquinase ser utilizada em pacientes com infarto agudo do miocárdio, seu uso nos pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico, durante a fase aguda, foi associado a elevada freqüência de hemorragia e mortalidade.(46-48) Provavelmente, a dose de 1.500.000 U foi inadequada para pacientes neurológicos.(49) A associação de estreptoquinase e ácido acetilsalicílico potencializou os efeitos colaterais, como, por exemplo, a hemorragia cerebral.(49, 50) A estreptoquinase não é indicada para o tratamento de pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico agudo.
Entre os possíveis efeitos colaterais após o uso de trombolíticos, a hemorragia cerebral é o mais importante e influencia o prognóstico desses pacientes. O aumento do risco de hemorragia está relacionado com o tipo de trombolítico e a dose utilizada, o tempo do início do tratamento, e a presença de outros fatores, como níveis de pressão arterial, uso concomitante de anticoagulante, gravidade do déficit neurológico e critérios de seleção pela tomografia de crânio.(51, 52) Caso seja documentada hemorragia cerebral, com piora neurológica do paciente, devem ser realizadas avaliação hematológica e neurocirúrgica.
O estudo ATLANTIS não confirmou benefício para o uso de t-PA após três horas de início do quadro clínico.(53) Após o resultado do estudo ECASS II, entretanto, com o uso de rigorosos critérios de seleção, avaliação tomográfica e aderência ao protocolo, a janela terapêutica pode, aparentemente, ser estendida para seis horas em pacientes selecionados.(54)
Estudos recentes confirmaram que o melhor resultado do uso de t-PA no acidente vascular cerebral isquêmico agudo está associado com a administração intravenosa mais precoce possível.(55) Entretanto, é necessário ressaltar que o benefício do trombolítico está diretamente relacionado com a utilização de rígidos critérios de seleção, semelhantes aos definidos nos protocolos de pesquisa.(56, 57)
O estudo clínico PROACT II demonstrou a eficácia da trombólise intra-arterial utilizando pro-uroquinase em pacientes com oclusão da artéria cerebral média com menos de seis horas de duração; contudo, a agência americana Food and Drug Administration (FDA) recomendou a realização de outro estudo para confirmar esses resultados.(58, 59) A possibilidade de associação de t-PA intra-arterial e intravenoso vem sendo estudada.(60) Lembramos, ainda, que o uso desse tratamento para os pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico agudo não foi definido até o momento pelo Ministério da Saúde do Brasil.
Outras medicações com diferentes mecanismos de ação também têm sido estudadas. Um exemplo é o Ancrod, que tem ação fibrinolítica e apresentou resultados promissores em um estudo recente com pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico agudo (< 3 horas).(61)
Neuroproteção
Muitas medicações com potencial efeito neuroprotetor em estudos experimetais têm sido avaliadas em estudos clínicos e administradas durante a fase inicial da isquemia cerebral, tentando prevenir a lesão neuronal, particularmente nas zonas de penumbra. Um dos grupos de neuroprotetores mais estudados tem sido o dos antagonistas dos canais de cálcio, no qual destaca-se a nimodipina. Apesar de vários estudos com essa medicação, não foi possível confirmar seu benefício no tratamento do acidente vascular cerebral isquêmico agudo.(62) Entre os aminoácidos excitatórios, o glutamato também foi estudado. Inibidores da liberação pré-sináptica de glutamato e antagonistas do receptores NMDA (competitivos ou não-competitivos) podem reduzir experimentalmente a isquemia; porém, são descritos diversos efeitos colaterais e ainda não foi obtida evidência de benefício clínico.(63, 64) Outros medicamentos tentam reduzir a formação de radicais livres e assim diminuir a lesão neuronal.(65) Apesar de a isquemia e de sua subseqüente resposta inflamatória terem sido reduzidas experimentalmente com a administração de inibidor da adesão leucocitária (anti-ICAM-1), esse achado não pôde ser confirmado em recente estudo clínico.(66) Novos estudos deverão levar em consideração os seguintes fatores: janela terapêutica, dosagem, subtipo do acidente vascular cerebral isquêmico, melhores métodos para avaliar o volume da lesão isquêmica na fase aguda, e associação terapêutica (neuroprotetor e trombolítico).(67)
Anticoagulantes e antiagregantes plaquetários
Os anticoagulantes são utilizados nos pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico agudo, para prevenir a extensão do trombo (especialmente no território vertebrobasilar) e, conseqüentemente, evitar a progressão do déficit neurológico, além de tentar evitar a recorrência precoce em pacientes com alto risco, como nos casos de embolia cardíaca. A heparina tem sido um dos medicamentos mais utilizados no tratamento agudo do acidente vascular cerebral isquêmico, embora existam, ainda, muitas dúvidas quanto a sua real eficácia. Antes da introdução da heparina nos pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico, é importante avaliar a possibilidade de o paciente ser candidato a outros tipos de tratamento, que não poderão ser administrados concomitantemente na fase aguda, como, por exemplo, os trombolíticos. Um coagulograma prévio é necessário, além da necessidade de se afastar a presença de hemorragia pela tomografia de crânio ou outras possíveis contra-indicações para o uso de anticoagulantes. Nota-se que a segurança no uso dessa terapêutica está freqüentemente relacionada com cuidados dispensados pela equipe hospitalar (diluição do medicamento, uso de bomba de infusão, cuidados no transporte do paciente para exames subsidiários, controles laboratoriais rigorosos etc.). O uso de heparina deve ser reservado para os casos selecionados com alto risco de recorrência ou progressão. Aparentemente, apenas alguns subgrupos de pacientes se beneficiam com esse tratamento, como, por exemplo, os pacientes com estenose de artéria carotídea ou com fibrilação atrial.(68, 69) A manutenção posterior, com anticoagulantes orais (warfarin), deverá ser avaliada, dependendo do subtipo de acidente vascular cerebral isquêmico.
Apesar de algumas ressalvas sobre os métodos empregados no estudo IST ("International Stroke Trial"), os resultados obtidos com o uso de heparina subcutânea na fase aguda do acidente vascular cerebral isquêmico foram insatisfatórios, principalmente pelo aumento de hemorragia nesses pacientes.(70) O estudo IST e o CAST(70, 71) demonstraram que o ácido acetilsalicílico tem ação terapêutica quando utilizado na fase aguda do acidente vascular cerebral isquêmico. Segundo os autores, os pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico agudo devem receber, o mais rápido possível, uma dose de 300 mg de ácido acetilsalicílico, caso não haja contra-indicações.
MEDIDAS CLÍNICAS GERAIS
Após a avaliação inicial, o paciente deverá ser mantido sob monitorização dos sinais clínicos e neurológicos, sempre que possível em unidade especializada no tratamento de acidente vascular cerebral. Essas unidades permitem melhor sincronização e eficiência da equipe multiprofissional no tratamento dos pacientes com acidente vascular cerebral, reduzindo o tempo de internação e a mortalidade hospitalar.
Algumas das medidas apresentadas a seguir dependem da conduta na fase inicial, como, por exemplo, evitar o uso de sondas logo após a administração de trombolítico. O suporte nutricional deve ser supervisionado para evitar a aspiração, que depende das condições neurológicas do paciente. Se houver dificuldade para deglutição, deverá ser utilizada uma sonda nasogástrica. Cuidados devem ser tomados em relação à reposição volêmica desses pacientes, não sendo recomendada a hemodiluição e levando-se sempre em consideração a função renal e cardíaca, freqüentemente comprometidas. É recomendada a avaliação sistemática dos eletrólitos, do volume urinário e da osmolaridade plasmática. O cateterismo urinário pode ser necessário em alguns casos em que houver incontinência ou retenção urinária após o acidente vascular cerebral.
A mobilização do paciente no leito pode ser realizada precocemente, nos casos em que o paciente apresente condições neurológicas e não haja alteração hemodinâmica. Isso permite diminuir os riscos de graves complicações, como pneumonia e embolia pulmonar. Para reduzir o risco de trombose venosa e subseqüente embolia pulmonar, pode ser útil o uso profilático da heparina ou heparina de baixo peso molecular por via subcutânea. Caso haja contra-indicação para o uso desses medicamentos, é possível usar compressão pneumática intermitente nos membros inferiores nos pacientes de alto risco.
A proteção gástrica é recomendada, principalmente, nos pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico agudo e história prévia de úlcera péptica ou em tratamento com ácido acetilsalicílico, trombolíticos ou anticoagulantes.
Crises epilépticas geralmente estão relacionadas com acidente vascular cerebral hemorrágico ou com acidente vascular cerebral isquêmico cortical e estão presentes no início do quadro clínico. O uso profilático de medicamentos antiepilépticos não está recomendado nos pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico.
Entre as complicações neurológicas apresentadas pelos
pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico agudo, destacamos a
hipertensão intracraniana associada ao edema cerebral. O edema cerebral pode
aparecer precocemente e atingir o máximo entre dois e cinco dias, levando ao
aumento da pressão intracraniana e ao conseqüente desvio das estruturas
intracranianas com compressão do tronco encefálico e morte. O objetivo do
tratamento da pressão intracraniana, nesses pacientes, deve ser a manutenção
da pressão intracraniana < 20 mmHg e a pressão de perfusão cerebral >
70 mmHg. Ao mesmo tempo, deve ser mantido o tratamento da isquemia cerebral
para evitar aumento do edema cerebral.
REFERÊNCIAS
1. Williams GR, Jiang JG, Matchar DB, Samsa GP. Incidence and ocurrence of total (first-ever and recurrent) stroke. Stroke 1999;30: 2523-8.
2. Lessa I. Epidemiologia das doenças cerebrovasculares no Brasil. Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 1999;4:509-18.
3. Kaste M, Olsen TS, Orgogozo JM, Bogousslavsky J, Hacke W, for the EUSI Executive Committee. Organization of Stroke Care: education, stroke units and rehabilitation. Cerebrovasc Dis 2000;10(suppl 3):1-11.
4. Lacy CR, Suh DC, Bueno M, Kostis JB, for the S.T.R.O.K.E. Collaborative Study Group. Delay in presentation and evaluation for acute stroke. Stroke Time Registry for Outcomes Knowledge and Epidemiology (S.T.R.O.K.E.). Stroke 2001;32:63-9.
5. Kothari R, Barsan W, Brott T, Broderick J, Ashbrock S. Frequency and accuracy of prehospital diagnosis of acute stroke. Stroke 1995; 26:937-41.
6. Wester P, Rådberg J, Lundgren B, Peltonen M, for the Seek-Medical-Attention-in-Time Study Group. Factors associated with delayed admission to hospital and in-hospital delays in acute stroke and TIA. Stroke 1999;30:40-8.
7. Feinberg WM, Albers GW, Barnett HJM, Biller J, Caplan LR, Carter LP, et al. Guidelines for the management of transient ischemic attacks. From the Ad Hoc Committee on Guidelines for the Management of Transient Ischemic Attacks of the Stroke Council of the American Heart Association. Stroke 1994;25: 1320-35.
8. Dyken ML, Conneally PM, Haerer AF, Gotshall RA, Calanchini PR, Poskanzer DC, et al. Cooperative study of hospital frequency and character of transient ischemic attacks. I: background, organization, and clinical survey. JAMA 1977;237:882-6.
9. Levy DE. How transient are transient ischemic attacks? Neurology 1988;38:674-7.
10. Werdelin L, Juhler M. The course of transient ischemic attacks. Neurology 1988;38:677-80.
11. Bogousslavsky J, Regli F. Cerebral infarction with transient signs (CITS): do TIAs correspond to small deep infarcts in internal carotid artery occlusion? Stroke 1984;15:536-9.
12. Kidwell CS, Alger JR, Di Salle F, Starkman S, Villablanca P, Bentson J, et al. Diffusion MRI in patients with transient ischemic attacks. Stroke 1999;30:1174-80.
13. Massaro AR, Sacco RL, Chen X, Mohr JP. Clinical discriminators between acute brain hemorrhage and infarction: a practical score for early patient identification. Neurology 1997;48:A139.
14. Rønning OM, Guldvog B. Should stroke victims routinely receive supplemental oxygen? A quasi-randomized controlled trial. Stroke 1999;30:2033-7.
15. Adams Jr HP, Brott TG, Crowell RM, Furlan AJ, Gomez CR, Grotta J, et al. Guidelines for the management of patients with acute ischemic stroke: a statement for healthcare professionals, from a special writing group of the Stroke Council, American Heart Association. Stroke 1994;25:1901-14.
16. Grotta J, Pasteur W, Khwaja G, Hamel T, Fisher M, Ramirez A. Elective intubation for neurologic deterioration after stroke. Neurology 1995;45:640-4.
17. Powers WJ. Acute hypertension after stroke: the scientific basis for treatment decisions. Neurology 1993;43:461-7.
18. Morfis L, Schwartz RS, Poulos R, Howes LG. Blood pressure changes in acute cerebral infarction and hemorrhage. Stroke 1997;28: 1401-5.
19. Brott T, Bogousslavsky J. Treatment of acute ischemic stroke. N Engl J Med 2000;343:710-22.
20. The European Ad Hoc Consensus Group. Optimizing intensive care in stroke: a European perspective. Cerebrovasc Dis 1997;7: 113-28.
21. Hacke W, Kaste M, Olsen TS, Bogousslavsky J, Orgogozo JM, for the EUSI Executive Committee. Acute treatment of ischemic stroke. Cerebrovasc Dis 2000;10(suppl 3):22-33.
22. Adams Jr HP, Brott TG, Furlan AJ, Gomez CR, Grotta J, Helgason CM, et al. Guidelines for thrombolytic therapy for acute stroke: a supplement to the guidelines for the management of patients with acute stroke. A statement for healthcare professionals from a special writing group of the Stroke Council, American Heart Association. Stroke 1996; 27:1711-8.
23. Reith J, Jørgensen H, Pedersen P, Nakayama H, Raaschou H, Jeppesen L, et al. Body temperature in acute stroke: relation to stroke severity, infarct size, mortality and outcome. Lancet 1996;347:422-5.
24. Hajat C, Hajat S, Sharma P. Effects of poststroke pyrexia on stroke outcome: a meta-analysis of studies patients. Stroke 2000;31:410-4.
25. Wang Y, Lim LL-Y, Levi C, Heller RF, Fisher J. Influence of admission body temperature on stroke mortality. Stroke 2000;31:404-9.
26. Grau AJ, Buggle F, Heindl S, Steichen-Wiehn C, Banerjee T, Maiwald M, et al. Recent infection as a risk factor for cerebrovascular ischemia. Stroke 1995;26:373-9.
27. Kushner M, Nencini P, Reivich M, Rango M, Jamieson D, Fazekas F, et al. Relation of hyperglycemia early in ischemic brain infarction to cerebral anatomy, metabolism and clinical outcome. Ann Neurol 1990;28:129-35.
28. Kawai N, Keep RF, Betz L. Hyperglicemia and the vascular effects of cerebral ischemia. Stroke 1997;28:149-54.
29. Malmberg K, Norhammar A, Wedel H, Ryden L. Glycometabolic state at admission: important risk marker of mortality in conventionally treated patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction: long-term results from the diabetes and insulin-glucose infusion in acute myocardial infarction (DIGAMI) study. Circulation 1999;99:2626-32.
30. Sacco RL, Benjamin EJ, Broderick JP, Dyken M, Easton D, Feinberg WM, et al. AHA Conference Proceedings. Risk Factors. Stroke 1997;28:1507-17.
31. Brott T, Adams Jr HP, Olinger CP, Marler JR, Barsan WG, Biller J, et al. Measurements of acute cerebral infarction: a clinical examination scale. Stroke 1989;20:864-70.
32. Lyden P, Lu M, Jackson C, Marler J, Kothari R, Brott T, et al. and the NINDS tPA Stroke Trial Investigators. Underlying structure of the National Institutes of Health Stroke Scale. Results of a factor analysis. Stroke 1999;30:2347-54.
33. Voetsch B, Caplan LR. Neurological scales: measurements of acute stroke events. Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 1999; 4:578-86.
34. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995;333:1581-7.
35. Frankel MR, Morgenstern LB, Kwiatkowski T, Lu M, Tilley BC, Broderick JP, et al., for the National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Predicting prognosis after stroke: a placebo group analysis from the National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke trial. Neurology 2000;55:952-9.
36. Marks MP, Holmgren EB, Fox AJ, Patel S, von Kummer R, Froehlich J. Evaluation of early computed tomographic findings in acute ischemic stroke. Stroke 1999;30:389-92.
37. Wildermuth S, Knauth M, Brandt T, Winter R, Sartor K, Hacke W. Role of CT angiography in patient selection for thrombolytic therapy in acute hemispheric stroke. Stroke 1998; 29:935-8.
38. Kidwell CS, Saver JL, Mattiello J, Starkman S, Vinuela F, Duckwiler G, et al. Thrombolytic reversal of acute human cerebral ischemic injury shown by diffusion/perfusion magnetic resonance imaging. Ann Neurol 2000;47:462-9.
39. Christou I, Alexandrov AV, Burgin S, Wojner AW, Felberg RA, Malkoff M, et al. Timing of recanalization after tissue plasminogen activator therapy determined by transcranial Doppler correlates with clinical recovery from ischemic stroke. Stroke 2000;31:1812-6.
40. Fieschi C, Argentino C, Lenzi GL, Sacchetti ML, Toni D, Bozzao L. Clinical and instrumental evaluation of patients with ischemic stroke within the first six hours. J Neurol Sci 1989; 91:311-22.
41. Wardlaw JM, Warlow CP. Thrombolysis in acute ischemic stroke: does it work? Stroke 1992;23:1826-39.
42. Zivin JA, Lyden PD, DeGirolami U, Kochhar A, Mazzarella V, Hemenway CC, et al. Tissue plasminogen activator. Reduction of neurologic damage after experimental embolic stroke. Arch Neurol 1988;45:387-91.
43. del Zoppo GJ, Poeck K, Pessin MS, Wolpert SM, Furlan AJ, Ferbert A, et al. Recombinant tissue plasminogen activator in acute thrombotic and embolic stroke. Ann Neurol 1992; 32:78-86.
44. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, Toni D, Lesafre E, von Kummer R, et al for the ECASS Study Group. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke. The European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS). JAMA 1995;274:1017-25.
45. Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology — Practice Advisory: Thrombolytic therapy for acute ischemic stroke — summary statement. Neurology 1996;47:835-9.
46. Multicentre Acute Stroke Trial-Italy (MAST-I) Group. Randomised controlled trial of streptokinase, aspirin, and combination of both in treatment of acute ischaemic stroke. Lancet 1995;346:1509-14.
47. The Multicenter Acute Stroke Trial-Europe Study Group. Thrombolytic therapy with streptokinase in acute ischemic stroke. N Engl J Med 1996;335:145-50.
48. Donnan GA, Davis SM, Chambers BR, Gates PC, Hankey GJ, McNeil JJ, et al. Streptokinase for acute ischemic stroke with relationship to time of administration: Australian Streptokinase (ASK) Trial Study Group. JAMA 1996;276:961-6.
49. Cornu C, Boutitie F, Candelise L, Boissel JP, Donnan GA, Hommel M, et al. Streptokinase in acute ischemic stroke: an individual patient data meta-analysis. The Thrombolysis in Acute Stroke Pooling Project. Stroke 2000; 31:1555-60.
50. Ciccone A, Motto C, Aritzu E, Piana A, Candelise L, on behalf of the MAST-I Collaborative Group. Negative interaction of aspirin and streptokinase in acute ischemic stroke: further analysis of the Multicenter Acute Stroke Trial-Italy. Cerebrovasc Dis 2000;10:61-4.
51. The NINDS t-PA Stroke Study Group. Intracerebral hemorrhage after intravenous t-PA therapy for ischemic stroke. Stroke 1997; 28:2109-18.
52. Brott T, Lu M, Kothari R, Fagan SC, Frankel M, Grotta JC, et al. Hypertension and its treatment in the NINDS rt-PA Stroke Trial. Stroke 1998;29:1504-9.
53. Clark WM, Wissman S, Alberts GW, Jhamandas JH, Madden KP, Hamilton S, for the ATLANTIS Study Investigators. Recombinant tissue-type plasminogen activator (Alteplase) for ischemic stroke 3 to 5 hours after symptom onset. The ATLANTIS Study: a randomized controlled trial. JAMA 1999;282:2019-26.
54. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, von Kummer R, Davalos A, Meier D, et al., for the Randomised double blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators. Lancet 1998;352:1245-51.
55. Marler JR, Tilley BC, Lu M, Brott TG, Lyden PC, Grotta JC, et al., for the NINDS rt-PA Stroke Study Group. Early stroke treatment associated with better outcome. The NINDS rt-PA Stroke Study. Neurology 2000;55:1649-55.
56. Alberts GW, Bates VE, Clark WM, Bell R, Verro P, Hamilton SA. Intravenous tissue-type plasminogen activator for treatment of acute stroke. The standard treatment with Alteplase to Reverse Stroke (STARS) Study. JAMA 2000;283:1145-50.
57. Katzan IL, Furlan AJ, Lloyd LE, Frank JI, Harper DL, Hinchey JA, et al. Use of tissue-type plasminogen activator for acute ischemic stroke. The Cleveland area experience. JAMA 2000;283:1151-8.
58. Furlan A, Higashida R, Wechsler L, Gent M, Rowley H, Kase C, et al., for the PROACT investigators. Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT II study: A randomized controlled trial. JAMA 1999; 282:2003-11.
59. Furlan AJ. CVA: reducing the risk of a confused vascular analysis. The Feinberg Lecture. Stroke 2000;31:1451-6.
60. Lewandowski CA, Frankel M, Tomsick TA, Broderick J, Frey J, Clark W, et al., for the EMS Bridging Trial Investigators. Combined intravenous and intra-arterial rt-PA versus intra-arterial therapy of acute ischemic stroke. Emergency Management of Stroke (EMS) Bridging Trial. Stroke 1999;30:2598-605.
61. Sherman DG, Atkinson RP, Chippendale T, Levin KA, Ng K, Futrell N, et al., for the STAT participants. Intravenous Ancrod for treatment of acute ischemic stroke. The STAT Study: a randomized controlled trial. JAMA 2000; 283:2395-403.
62. Horn J, de Haan RJR, Vermeulen M, Limburg M. Very Early Nimodipine Use in Stroke (VENUS): A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Stroke 2001;32:461-5.
63. Davis SM, Lees KR, Albers GW, Diener HC, Markabi S, Karlsson G, et al. Selfotel in acute ischemic stroke. Possible neurotoxic effects of an NMDA antagonist. Stroke 2000;31:347-54.
64. Diener HC, Cortens M, Ford G, Grotta J, Hacke W, Kaste M, et al. Lubeluzole in acute ischemic stroke treatment. A double-blind study with an 8-hour inclusion window comparing a 10-mg daily dose of lubeluzole with placebo. Stroke 2000;31:2543-51.
65. Tirilazad International Steering Committee. Tirilazad mesylate in acute ischemic stroke. Stroke 2000;32:2257-65.
66. Sherman DG and the Enlimomab Acute Stroke Trial Investigators. The Enlimomab acute stroke trial: final results. Neurology 1997;48:A270.
67. Stroke therapy academic industry roundtable (STAIR). Recommendations for standards regarding preclinical neuroprotective and restorative drug development. Stroke 1999; 30:2752-8.
68. The Publications Committee for the Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST) Investigators. Low molecular weight heparinoid, ORG 10172 (danaparoid), and outcome after acute ischemic stroke: a randomized controlled trial. JAMA 1998; 279:1265-72.
69. Chamorro A, Vila N, Ascaso C, Blanc C. Heparin in acute stroke with atrial fibrillation: clinical relevance of very early treatment. Arch Neurol 1999;56:1098-102.
70. International Stroke Trial Collaborative Group. The International Stroke Trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19,325 patients with acute ischaemic stroke. Lancet 1997; 349:1569-81.
71. CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group. CAST: randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20,000 patients with acute ischaemic stroke. Lancet 1997;349:1641-9.